2月26日上午，2023重症肌无力国际公益论坛“后新冠时期重症肌无力管理的国际经验”议题中，乔治华盛顿大学神经学与康复医学系主任，神经学、药理学和生理学教授；罕见病临床研究联盟下属MGNet课题组负责人Henry Kaminski发表了《美国新冠肺炎疫情对重症肌无力患者的影响》的主题演讲。
Henry Kaminski
以下根据Henry Kaminski教授发言编辑整理：（详细内容请观看直播回放）
大家好，我是Henry Kaminski，来自美国乔治华盛顿大学的一名神经病学家，也是罕见疾病网络的首席研究员。
今天我会同大家分享我们与新冠疫情相关的部分工作，向大家展示的或者讨论的是美国新冠疫情有关的数据总结，从各种不同的信息来源来看新冠疫情以来重症肌无力患者的表现，然后是截止到本月的美国治疗建议。
01
美国新冠疫情有关的数据总结
截止到2月已经有112万例死亡病例，这一数据可能有所低估。可以看到数据在2020年初开始上涨，要注意到这是在准确的诊断方法出现之前，所以很难确定当时的具体感染人数。而在2020年，随着病毒变种出现，数据出现了高峰，现在数据基本回落，主要是因为患者在家里用抗原进行自测，而不需要报告，所以病毒肯定仍在持续循环，但一些病例并没有被检测到。不过坦率地说，死亡数据更加准确，新冠的临床症状学被迅速确定，尤其是针对重症患者，可以看到随着时间的变化在2021年1月1日——冬季的时候，新增病例非常多，之后在第二年再次出现大量新增，一定程度上也是由于新的病毒变种。现在幸运的是，在过去的六个月里，病例肯定有了明显减少，一方面是由于治疗和疫苗的普及，一方面是公众更高的防护意识。这里展示的是美国住院率，与死亡率的曲线十分吻合，这一点很好理解。
这里是按美国人口调整的总病例，美国的人口中心主要在沿海地区，但这一点与人均水平的死亡率并不完全吻合。在美国南部和中部地区有大量死亡病例，而这与这些地区的疫苗覆盖率和大众的普遍健康状况相吻合。
刚才提到了病毒的变种，我们应该对此都比较了解，很显然它们在各国都不相同，在中国当然也不同。这张图显示了从2022年11月一直到2023年病毒变种的上升情况和变种的解决情况。当然，这些病毒变种在传播性方面都不相同，美国最新的病毒变种传播性很强。不过幸运的是，相比之前的变种，尤其是疫情初期的病毒变种，它们的致死率大大下降了。
02
重症肌无力患者的新冠疫苗接种
这里我再来讲一下美国的疫苗接种率。目前使用的主要疫苗是mRNA疫苗，它们是由辉瑞公司和莫德纳公司生产的。辉瑞公司是自行研发，而莫德纳公司得到了美国政府的大量补贴。同患病率和死亡率一样，疫苗接种率在各地也不同，绿色地区的个人接种率很高，比如在佛罗里达州很多老人都接种了，沿海地区也是。
可以看到标准疫苗是包裹着新冠病毒的穗状蛋白的，而穗状蛋白裸露在表面，成为很好的免疫原性目标；信使RNA放置在特定的胶囊中，然后可以与某些细胞融合。这种信使RNA可以通过正常的细胞过程表达，产生穗状蛋白，然后被转运到表面，所以就得到了这种拥有穗状蛋白的细胞。正常的免疫反应会攻击细胞上产生的这种穗状蛋白，这就是人们获得抗体反应的原因；同时细胞的反应也非常重要，它是免疫系统的另一部分，保护我们免受病毒感染。所以会有抗体和细胞的产生，这样就可以保护人们免于新冠重症感染。
我们仍然可能感染，但是接种疫苗可以降低重症概率。我们再来看一下图中的一般性住院和死亡风险群体，包括了不同的年龄组。可以看到65岁以上的人群或者是70、80岁以上的老人风险会更高，但这并不意味着年轻的人群，比如18到49岁的人群不会因感染新冠死亡。当然也会，其中许多人还会有其他合并症，我们稍后会讨论这些问题。
我想指出的是，如果一个人接种了疫苗以及针对新型变种的加强针，就意味着更强的保护力。即使对超过65岁的人，仍然有很强的保护力，可以使其免于死亡，所以接种疫苗和加强针是非常重要的，只有大约20%的美国人接种了加强针。除了年龄因素和呼吸系统疾病，新冠病毒对肺部系统的攻击非常明显，因此还包括哮喘、慢性阻塞性肺病和其他合并症，比如心脏病、中风、痴呆症、糖尿病等因素，肥胖症也是新冠重症感染的风险因素之一。
对于我们这些照顾重症肌无力患者的医生和患有重症肌无力接受免疫抑制的患者，必须看到可能发生的住院率升高，稍后我同大家分享一些这方面优秀的研究。一个主要的关注点和未解答的问题是：接种疫苗是否会导致或加剧肌无力？有多份案例报告表明答案是肯定的，但这些案例报告并不是对照研究，很有可能某人在某个时间有一定的概率得肌无力症，但这并不意味着疫苗是致病因素。比如说你在三周之前发生了车祸，也不能说车祸是导致肌无力症的原因，我们对此必须谨慎，特别是在研究罕见疾病时。
关于接种疫苗是否会使病情恶化的问题，可以理解很多患者都有这方面的担忧。不过我认为每个医疗机构都已经作出说明，我刚才也向大家展示了，接种疫苗后发生严重并发症的风险要小很多，所以仍然强烈建议接种疫苗。在我的患者人群中，我见过有乙酰胆碱受体抗体和肌肉特异性激酶抗体的患者，甚至还有一名零阴性的患者，在接种疫苗后两周内出现了重症肌无力。这是我见过数百例病例中仅有的三例，所以非常罕见，不过可惜的是，我们仍然无法预测这可能发生在谁身上。
03
重症肌无力患者的新冠治疗
接下来我们谈一谈治疗方面，这里还是针对所有的患者，这些是国家卫生研究所推荐的治疗指南。对于轻症患者应进行隔离和支持性护理，支持性护理就是休息，如果发烧就用对乙酰氨基酚治疗，尽量多喝水；如果有中度症状，仍然需要居家隔离，后期可能需要服药。瑞德西韦是一种口服药剂，还有其他药物，如果患者没有禁忌症可以服用瑞德西韦进行药物治疗，所以在开具处方之前必须了解患者的情况。
针对重症患者的治疗，这些是国家发布的指南。我首先来谈一谈非住院患者，刚才我也已经说过对症管理是很重要的，你稍后会听到有些患者用皮质类固醇治疗最常使用的是地塞米松，但这对那些病情轻微、不需要住院治疗的患者来说是不合适的。很多重症肌无力患者都有这方面的担忧，增加或开始使用皮质类固醇，可能会导致症状更加严重，但是对于其他方面表现良好的患者，并没有表现出类似的情况。就我个人经验而言，我有很多患者感染了新冠，并且在家中痊愈。他们不需要住院，只需要在家自我监控就可以，大多数患者都是这样，而且很可能对于一些患者，即使是接受了免疫抑制的患者，都没有出现新冠的症状。随后我会分享一些建议性数据，风险更高的人群是接受了免疫抑制的患者，建议进行抗病毒治疗。
接下来介绍针对重症而住院的患者的建议，再强调一下，我分享的是一些主要的建议。首先，这一类患者应当接受系统的皮质类固醇治疗以及服用抗病毒药物。由于越来越多的人认识到病毒有明显的炎症反应，这一点可能对患者最为不利，已经有机构对某些抗炎药物进行了研究，我在下一张幻灯片中谈这一点。这里，同样是不同程度的病症，这里需要开始对患者使用更具体的抗感染治疗。
说到这里，我刚才提到了口服瑞德西韦，它是一种广谱抗病毒药物，它针对的是住院患者，是地塞米松的升级药物，还有白细胞介素-6抑制剂等，这些都是生物制剂，大家可以看到这些适应症，都是有数据支持的，但不是严格的随机对照试验。这似乎对大多数重症新冠患者是有效的，并且得到了一个专家小组的推荐，但同样，这也不是我们希望得到的最严格的数据，我们这里说的是所有的患者。
有意思的是，现在有重症肌无力患者正在接受白细胞-6抑制剂治疗的临床试验，理论上来讲可能对这类患者非常有效，大家可能对这一部分都很感兴趣。不过这一张的内容很简单，重症肌无力患者如果感染新冠，其治疗方法与其他重症肌无力患者病情加剧时的方法相同。因此，我把这个问题留给其他人，重要的是，重症肌无力患者和其他人一样，应当避免可能加重肌无力病情的药物，比如说某些抗生素。
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针对住院治疗的新冠患者的相关研究
针对住院治疗的新冠患者，有一些非常好的研究，这些是经过核酸检测确诊的患者，这项研究来自金医生，针对的是美国患者人口从2020年3月到2021年8月的情况。所以还是在疫情早期，很多治疗手段还没有普及，我推荐的这些小组，他们对比了患有重症肌无力的患者和没有重症肌无力的患者，以及其他自身免疫性疾病患者，包括多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，其中包含了大量的病例。如果整个研究涵盖的病例是421,000例，其中有7000例类风湿性关节炎患者、1000例狼疮患者、1500例多发性硬化症患者以及377例重症肌无力患者。很显然这是一个罕见性疾病，相比较之下，它比其他患者的住院率高出了20%，入住重症监护病房的概率高出51%，但最重要的是，死亡率没有高于其他患者。
所有的变量、年龄和并发症因素都已经调整，所以我们可以看到，最好的选项就是不得新冠。对于重症肌无力患者，患上新冠并不好，但至少患者的表现基本上与其他类风湿性关节炎患者、狼疮和多发性硬化症等免疫性疾病患者相似，这些患者会接受免疫抑制治疗。罗伊医生等人进行了类似的研究，得出了相同的结论。
在疫情早期，我们做了一项在线调查——“我们”指的是美国国立卫生研究院罕见疾病网络——以评估疫情对罕见疾病的影响，任何患有罕见疾病的患者都被要求完成这项调查，稍后我将介绍重症肌无力症的结果以及一般性数据集。患者被要求评估从疫情之前的几个月里截止调查的时间点其症状是否有变化，调查时间为2020年4月26日至2020年12月底。
这是在疫情的早期，当时诊断测试还没有普及，我们很幸运能够从美国招募到大量的重症肌无力患者。事实上，这是该调查中最常见的疾病。这个调查只是作为一种验证，大多参与调查的患者是女性，与肌无力患者的人口统计学模型是一致的。调查的一个重要问题是89%的受访者是白人，美国黑人约占患者总人口的12%，显然低于调查中的水平，亚洲人也是一样，所以我们涉及的人种可能不够广泛。而且很明显，参与调查的人并没有遭受严重的并发症或死亡，所以测试的模型可能与实际有所偏差。再次强调，这是在疫情的早期，这里有患者抱怨与疫情之前相比，出现了呼吸困难、无法行走、头痛、体弱的问题；不过归根结底，当你对疫情之前和疫情之后的症状频率进行对比时，会发现没有什么分别。
所以患者的症状其实并没有加重，再强调一下当时还没有普及新冠诊断，只有七例患者疑似新冠，其他患者的症状更类似于感染，可以理解当时大家都对症状比较敏感，有一些可能只是感染，随后我会分享一些数据，但是并不一定能够支持这一论点。调查过程中有一项内容没有争议，即患者问诊、获取医疗服务和进入急诊室的难度增加了。其中一些是患者自己感觉医生不想面诊，使自己处于暴露的风险中，幸运的是很多患者可以获得远程医疗服务，不过也意味着患者必须有相应的科技手段，并且其医护人员可以提供远程医疗服务，所以这一点上存在很大差别。
这是一项一般性调查。不是对照人群调查，调查内容是患者对公共健康建议的遵守情况：总是待在家中，而不去拜访住在附近的人，只有45%的人做到了使用网络购买日用品并送货上门。再强调一下，这是疫情早期，大家内心都还比较恐惧，这一点也很难做到。如果患者有经济社会能力实现送货上门，则会轻松很多。在杂货店购物，在店外取货，这样也是为了减少暴露风险，可以看到人们确实减少了大型集会的暴露情况。看看疫情最初六个月，华盛顿特区的大街有多空旷，就知道这一点毫无疑问。众所周知，酒吧和饭店是高风险传播场所，大多数患有罕见疾病的人都没有参加这些活动，我个人看到的是，我的患者都保持高度警惕，他们总是戴着口罩，在疫情第一年足不出户，毕业典礼、节日庆典都没有去，这边也是相当封闭。
关于新冠疫苗，这也是罕见疾病网络进行的调查，可以看到接种率为89% 。这实际上低于我们的对照人群，对照人群与普通人群不完全相同，我们看到这里比96%低得多，但我认为这与接种疫苗时的犹豫不决有关。特别是对患有重症肌无力或其他疾病的患者，在免疫性疾病中，接种疫苗可能会使病情恶化。
再来看一下接种疫苗对罕见性疾病的副作用，这只是一个重症肌无力患者的子集，可以看到两组数据并没有不同。针对大量患者，接种疫苗并没有引起明显的不良反应，不过这是一个自我报告的调查，有可能那些患病的人并没有参与到调查中。不过这里的要点是，对于绝大多数人来说，患者没有出现症状或症状很轻微。当然，前面讲到在我的患者中也有一些情况，疫苗接种率在我们罕见病网络中是类似的，我们并没有完全遵循公共卫生建议，实际情况就是这样。
现在已经步入疫情后期——在疫情早期获得就医的机会受到了限制——我认为我们已经能够基本正常就医，虽然还没有完全恢复。通过对愿意提供血液样本的参与者进行调查，这是在进行调查六个月之后对这些血液样本进行了不同新冠病毒抗体检测，我们还查看了自我报告的感染和疫苗接种率，报告中从未感染新冠的患者其抗核衣壳水平明显较低。抗核衣壳是对自然感染的一种特异性，很令人惊奇，它的水平明显较低，虽然不是零。有很多患者认为他们没有感染新冠，其实他们是零阳性。
另一个关键点，接种过疫苗的人有更高的抗穗状蛋白水平，这也是接种疫苗的患者所特有的，这一点很好。尽管这群患者有许多可能影响免疫反应的系统性疾病，但他们对疫苗接种是有反应的，而且在最后一剂疫苗接种后。以上是关于疫苗接种的内容，即使我们知道它随着时间的推移而减弱，但它仍然能够为我们提供六个月的保护。当然对于接受免疫抑制的患者，比如皮质类固醇等，或者在某些患者中是利妥昔单抗，他们的抗体反应水平确实较低，并且根据核壳蛋白的情况有较高的感染率。但同样，他们确实产生了反应，必须看到这一点。
请允许我就我们的重症肌无力患者进行总结，同所有的美国人一样，我们已经学会与疫情共存，调整了我们的行为模式。我建议每个人都要接种现有的疫苗，它们的疗效各不相同，但不接种疫苗更加危险。在公共场合时要戴口罩，感染时当然要隔离。我认为许多文化，当然包括美国，我们一直被灌输的理念是去克服疫情去正常工作，不过现在已经改变了，现在已经不同了。重要的是要认识到绝大多数患者的情况都很好，而且很可能有过无症状感染，这在一定程度上也有保护作用，虽然没有接种疫苗的保护作用强。我认为美国住院人数的普遍减少就证明了这一点。
当然，疫情对于全球来说都是很可怕的，我向中国的各位表示慰问。这张照片是我每天早上看到的窗外的风景，我每天听到的是教堂的钟声，教堂为了悼念死者而响起的钟声，我们永远不应忘记。
说明：以上根据|Henry Kaminski教授在论坛中的发言整理，可能存在错误与差异、内容不全面，请以|Henry Kaminski教授直播发言内容为准（可观看直播回放），敬请谅解！
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